導讀作者：谷禾健康導讀我們知道腸道微生物群是一個龐大且復雜的微生物生態系統。之前的文章我們討論過腸道菌群與中樞神經系統，腸道菌群與社會行為等主題。今天要討論的主....

作者：谷禾健康

導讀

我們知道腸道微生物群是一個龐大且復雜的微生物生態系統。之前的文章我們討論過腸道菌群與中樞神經系統，腸道菌群與社會行為等主題。今天要討論的主要內容如下：

首先介紹已知的微生物群的發育軌跡，并提出：微生物群-腸-腦軸中存在“敏感時期”或“關鍵窗口”，對神經認知發育有影響。具體而言，假設這些微生物在這些時期的信號對于在整個生命周期內沿著軸建立適當的通信至關重要。因此，在特定的發育窗期內，微生物群的缺失或破壞將對特定功能或整個系統的管理產生不成比例的影響。

然后根據人類和非人類動物的研究為這一假設提供證據，研究微生物群與神經發育之間相互作用的潛在機制，最后討論了未來發展過程中對微生物-腸-腦軸的研究所面臨的挑戰。

微生物群的發展

利用最新的測序技術，一個關于腸道微生物群在整個生命周期內如何發展以及這如何影響宿主的更清晰的畫面開始浮現。微生物是否在子宮內定植是目前爭論的熱點。很明顯，微生物群在出生時就迅速繁殖。

這種最初的播種和隨后的微生物群落的發展取決于許多因素，但是有明顯的成熟期。至少在陰道分娩的嬰兒中，大多數早期腸道定植者是從母體微生物群傳播的。在最初幾天過后，微生物群數量和多樣性緩慢增加，從主要是需氧或兼性菌轉向更多的厭氧菌。早期的微生物群似乎傾向于提取營養物質，以支持宿主大腦和身體的快速發展。

隨著嬰兒從純母乳喂養或配方奶粉攝入轉向固體飲食，斷奶時微生物群的發展又出現了一次快速爆發。根據一些研究，斷奶后微生物群中會出現一段相對穩定的時期。然而，其他研究結果表明，在整個童年中期甚至青春期都存在著持續的變化和可塑性。這些調查顯示了一種從童年中期逐漸發展到成人的模式。

有趣的是，微生物群的變化周期與其他身體系統，特別是大腦的快速發展時期一致。這種平行發展很可能是生物相關的，我們假設這些發育窗對應于微生物-腸-腦軸的敏感期。

敏感期

敏感時期（通常與“關鍵時期”和“臨界窗口”同義）被定義為特定的發育窗，在此期間，系統表現出高度的可塑性，并且對某些環境線索特別敏感。這些提示(也稱為“預期輸入”)用于以高效的方式調整系統。

微生物-腸-腦軸發育的敏感期

假設來自微生物群的信號對于某些功能是必需的，就像預期的輸入來校準微生物-腸-腦軸。因此，在特定發育窗期內，微生物群的缺失或破壞將對特定功能產生不相稱的影響，這些功能與破壞的時間窗相關，并可能對整個系統的調節產生不相稱的影響。

圖：許多因素影響微生物群的發育，因此可能改變微生物群-內臟-腦軸的發育軌跡

此外，外部線索，如飲食變化和暴露于環境微生物，可被視為發展中的微生物群的預期輸入（見上圖）。多個敏感期可能發生在整個微生物-腸-腦軸的發展過程中，正如神經發育每個領域內有多個敏感期（見下圖）。

圖：敏感期，或高度可塑性的關鍵窗口，在人類發展過程中以級聯的方式出現，多個關鍵窗口為每個功能域（上軸顯示）。微生物的峰值可塑性的時間框架（在出生后早期，斷奶時，可能再次在青春期；下軸）與這些軌跡重疊，并且也與神經發育障礙（黑色顯示）的峰值相一致。注意，與大腦相比，微生物群在發育期后表現出相對較高的持續可塑性。

微生物群本身似乎對生命早期的破壞特別敏感。盡管它的組成在整個生命過程中仍有一定程度的可塑性。

有人假設，腸道中早期的殖民者或“創始物種”對微生物群的最終穩定組成有著不相稱的影響。微生物群成熟軌跡的性質也使其在發育過程中對外界影響的反應更靈敏。出生后的微生物群是相對不穩定的，在成熟過程中獲得穩定性，可能是由于微生物群多樣性增加。

微生物群不穩定的時期也發生在發育的后期，斷奶時有明顯的變化，青春期可能出現未充分研究的過渡（上圖）。鑒于缺乏對嬰兒期后微生物群發育模式的縱向研究，這兩者之間很可能存在其他敏感時期。

還有證據表明，微生物群在發育過程中對腸-腦軸特別有影響。最近的研究發現，斷奶時微生物群自然成熟的過程對免疫系統的發育至關重要，免疫系統是關鍵的腸道-大腦途徑之一。斷奶引起微生物群組成的突然變化，伴隨著一種炎癥激活的高峰，稱為“斷奶反應”。使用幾種合理的方法改變斷奶或抑制斷奶反應，證明這種對斷奶反應發育適當時間的干擾導致免疫系統的病理印記，增加了各種炎癥反應的風險，以響應隨后的免疫挑戰。

更進一步進入微生物群-腸道-大腦軸，現在有幾個例子支持微生物學調節大腦和動物行為的關鍵窗口的想法。

在不同年齡段，無菌的嚙齒動物被“正常”（“正常”即來自特定的無病原體動物）的微生物群重新定殖的研究表明，在恢復無菌缺陷方面，斷奶后再定殖比在出生后定殖更有效，至少對于大腦或免疫功能和行為的特定方面而言，斷奶后是更有效的。例如，在斷奶時重新定殖，而不是在成年后4周后重新定殖，可以使無菌小鼠的社會缺陷逆轉。然而，在無菌動物中的其他功能即使在斷奶時也不能通過再定殖來恢復，這意味著微生物群對這些功能的影響的窗口在斷奶時已經關閉了。

為支持敏感期假說，對兒童期抗生素暴露的兩項研究報告稱，在生命的第一年接觸抗生素，而不是在以后的時間點，對認知發展有負面影響。

微生物調節神經認知發育的證據

行為和認知發展

人類研究

兩項研究，包括最近對芬蘭一個大型隊列的調查，觀察到微生物群組成與非常早期的性格之間復雜的、性別特定的關系，包括外向性、調節能力和恐懼反應。

預測童年焦慮？

胃腸道不適與微生物群的破壞有關，已經被證明可以預測整個童年時期的焦慮，即使是最初的焦慮也是如此。在患有身體疾病的兒童群體中，微生物群調節心理或行為結果的證據是有限和混合的。然而，有一些研究表明，調節微生物群可以改善神經發育障礙的癥狀（見微生物群和神經發育障礙一節）。

關于人類的認知發展：有一項研究直接測量微生物群和認知表現，這是正在進行的北卡羅來納大學早期大腦發展研究的一部分。在這組89名嬰兒中，1歲時糞便微生物群的組成預測了2歲時馬倫量表早期學習綜合指數（全球認知指數）的認知表現。這種影響是由接受和表達語言領域的差異所驅動的。1歲時α多樣性較低也預示著認知能力的較高，表現為α多樣性與2歲時的整體早期學習綜合、表達性語言量表和視覺接受量表呈負相關。

出生后第一年接觸抗生素影響智商甚至發育？

最后，已經有了一些初步的人類發育研究，檢查了與早期生命微生物群相關的神經/認知和行為結果。據報道，出生后第一年使用抗生素對小學期間的總體智商和閱讀能力有不利影響。早期接觸抗生素也會導致更大的行為困難，更多的對立行為，以及多動癥和抑郁癥癥狀。然而，由于研究人員沒有直接檢查微生物群，也沒有收集抗生素使用原因的數據，因此很難確定這些擬議的微生物群——認知和微生物群——行為關系的強度。

隨后，該研究小組對兩種益生菌進行了安慰劑對照試驗，這兩種益生菌在懷孕期間和生命的前兩年都有應用。在該樣本中，抗生素使用率很高(前兩年為80%，各治療組之間相似)，益生菌對11歲兒童的認知和行為結果沒有顯著影響(Slykerman等，2018)，盡管早期使用抗生素的效果得到了復制(Slykerman等人，2019)。然而，這項研究又有幾個局限性；沒有理由選擇益生菌菌株、劑量或給藥方法，也沒有對整個治療過程中的微生物群進行測量（在這一研究領域常見的問題）。

最近在新生兒重癥監護室（NICU）對早產兒進行的一項研究也檢查了在妊娠期間給母親或NICU住院期間給嬰兒使用圍產期抗生素的效果。在這項排除膿毒癥確診病例以減少感染的混雜效應的研究中，圍產期抗生素使用與4-5歲時注意力問題增加相關。服用抗生素的兒童在腦電圖（EEG）上表現出更高的delta功率，這是在ADHD中觀察到的一種模式，被解釋為發育遲緩。

最后，在新生兒重癥監護病房（NICU）期間，鼓勵父母和嬰兒之間進行身體接觸（從而傳播微生物）的干預措施降低了行為和神經改變的風險（Firestein等人，2019年）。除了這一對人類發育結果的微生物群調節的初步證據外，還有更多的研究使用動物模型來探索認知和行為發育的不同方面。

動物-社會行為和認知

也許微生物調節動物模型認知和行為的最有力證據來自于對社會互動的研究。

小鼠

無菌嚙齒動物通常表現出社交能力和社會刺激記憶的缺陷。在發育過程中抗生素耗盡后也觀察到類似的效果，而某些益生菌種類的給藥可以增強各種自閉癥小鼠模型的社會行為和炎癥引起的社會退縮。

果蠅

在果蠅中，發育中和成熟個體都依賴微生物群衍生的揮發性化合物作為社會信號，影響食物和交配偏好。這讓人想起上述在人類嬰兒身上觀察到的微生物群組成和外向性之間的聯系。因此，社會行為和跨物種觀察到的微生物群之間存在著強有力的關系。有人假設，這種關系有一個進化基礎，由宿主和微生物群落的社會互動的共同利益驅動。也就是說，社會互動鼓勵微生物向不同宿主繁殖和轉移，同時增加任何特定個體微生物群的多樣性，對滿足宿主的營養和健康需求具有潛在的好處。

之前的文章有詳細介紹腸道微生物群調控社會行為的生物學途徑。

點此處詳細查看微生物群和社會行為

動物-學習和記憶

無菌動物研究表明，在沒有共生微生物群的情況下飼養的嚙齒動物表現出夸大的條件性恐懼反應，但在成年后的自發交替測試中，恐懼消失、物體識別記憶和工作記憶方面出現了的損害。青春期或成年期服用抗生素對新目標任務有類似影響，損害識別記憶。

抗生素給藥對空間記憶性能的影響更為復雜，一項發展性研究發現，盡管有其他證據表明抗生素會慢性損害成年大鼠的空間記憶，但早期抗生素治療并未改變成年大鼠的空間記憶。這些差異可能歸因于抗生素方案和嚙齒動物種類的差異；進一步的發育研究將有助于理解這種差異。

飲食或益生菌干預有希望恢復？

飲食干預在減少壓力或其他微生物群干擾對整個生命周期學習和記憶結果的影響方面顯示出了希望。

在成年嚙齒動物中，益生菌補充被用于逆轉壓力、感染或抗生素治療后的空間記憶缺陷，甚至在空間記憶、物體識別記憶和長期恐懼記憶方面為健康動物提供益處。

在青春期，飲食中添加ω-3多不飽和脂肪酸和維生素A可恢復慢性社會不穩定應激后盲腸微生物群的組成和新的物體識別障礙。

在發育早期，特定的益生菌菌株（鼠李糖乳桿菌和瑞士乳桿菌）拯救了暴露于早年母體分離應激的幼鼠條件恐懼行為的預期發育模式。壓力大的嬰兒表現出更持久的恐懼記憶，在恐懼消失后更容易復發，但這兩種行為異常都可以通過益生菌治療逆轉。值得注意的是，益生菌治療甚至可以有效防止這些應激性行為改變的代際傳遞。

大腦發育

形態學

關于微生物群在人類大腦結構發育中的作用的研究仍然很少。

在成年人中，聚類分析確定了與不同白質和灰質特征相關的不同微生物群組成，包括右海馬、左伏隔核、右枕前溝和小腦的區域體積差異。微生物群中的α多樣性也與肥胖成人的下丘腦、尾狀核和海馬的微觀結構有關，而特定的放線菌門的相對豐度與下丘腦、丘腦和杏仁核的微觀結構變量相關。

在兒童中，只有一項研究檢測了大腦結構和腸道微生物群，報告了1歲時α多樣性與2歲時左中央前回、左杏仁核和右角回體積之間的正相關。同樣的研究還報告了基于微生物群聚類分析的特定區域腦容量差異。

在新生兒重癥監護病房早產兒糞便微生物群移植研究中采用了一種更具實驗性的方法。與高生長菌群的受試者相比，在NICU中生長不良的嬰兒微生物群定植的無菌小鼠在神經元分化、少突膠質細胞發育和大腦皮層髓鞘形成的標記方面表現出大腦發育延遲的跡象。來自低生長嬰兒的微生物群也影響各種神經傳遞途徑，增加神經炎癥，同時降低生長激素的循環水平。

在微生物群衰竭的動物模型中，同樣可以觀察到大腦結構發育的如此廣泛的變化。

無菌小鼠的大體形態發生改變，包括杏仁核和海馬體的擴張。無菌小鼠的形態在神經元水平上也有區域特異性差異，杏仁核和導水管周圍灰質的神經元肥大，但扣帶回前部皮質和海馬的神經元較短、較不復雜。這些結構差異，至少在海馬，可能與觀察到無細菌和抗生物素治療小鼠海馬神經發生率的增加有關。與微生物群落相關的腦結構變化不僅限于神經元結構；無菌和抗生素誘導的微生物群落耗竭也會導致小膠質細胞成熟和髓鞘形成水平，而白質完整性與飲食誘導的大鼠腸道微生物群變化有關。

功能和活動

在成人中，幾項腦成像研究表明，益生菌能夠改變大腦對情緒刺激的反應，而某些微生物組分與大腦活動的不同模式相關。微生物群的代謝功能（特別是苯丙氨酸、阿多胺前體的合成）與未患多動癥的幼年成人在獎賞預期期的腹側紋狀體活動減少有關。

據所知，只有兩項研究發表在去年，這兩項研究都發表在兒童大腦功能或活動的微生物調節上。

首先，在睡眠的1歲兒童中評估了各種大腦網絡的功能連通性。腸道微生物群α多樣性與杏仁核-丘腦、扣帶回前皮質-右前島葉和補充運動區-左頂葉三個獨立網絡的功能連通性相關。此外，后一組與2歲時的認知評估表現相關，可能為先前描述的微生物群與認知表現之間的關聯提供了部分機制。

第二項研究是最近在5到11歲的兒童中進行的一項試驗，這些兒童暴露在早期的逆境中（孤兒院的養育）和管理控制。在這個隊列中，某些菌群的水平與前額葉皮層對情緒面孔的激活相關。這些分類中的一些在有早期逆境史的兒童中不太常見，支持他們認為微生物群在早期創傷經歷和神經發育和心理風險改變之間起著聯系作用的想法。

動物研究。本研究很好地擬合了動物早期應激模型中的觀察結果。在母性分離后，一種已知會擾亂微生物區系的早期應激嚙齒動物模型，大鼠幼犬表現出條件性恐懼反應的加速成熟。在壓力期間的益生菌補充足以逆轉對這兩種行為的影響前額葉皮層的激活。

在壓力環境之外，在各種動物模型中，微生物調節大腦功能或活動的證據基礎越來越強。例如，對無菌動物杏仁核的轉錄組分析揭示了差異基因表達、外顯子使用和RNA編輯。

最近的一項關于在缺乏微生物群的小鼠中消除恐懼的研究發現，內側前額葉皮層的基因表達、神經元活動和樹突棘重塑發生了顯著變化。此外，有許多關于通過操縱微生物群而改變各種神經遞質系統的報告，特別是關于5-羥色胺和BDNF（腦源性神經營養因子）。這項工作與腦形態學的研究一起，強調了微生物群對大腦發育的深遠影響。

深入挖掘機制：微生物對神經發育的影響途徑

目前，微生物-腸道-腦軸內存在許多已知的通信途徑，包括迷走神經、HPA軸、脊髓、免疫系統和代謝產物的外周傳輸等。這些已在其他地方詳細闡述。在這里就提供一個簡短的和簡單的概述，其中一些路徑與一個具體的發展重點(見下圖)。

微生物群-內臟-大腦軸由多個通道組成，允許微生物群和大腦之間雙向交流。在發育過程中，一些關鍵的通路包括營養提取、免疫信號和屏障功能，以及沿脊髓、迷走神經和下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的神經和激素信號。

之前的文章有詳細介紹微生物群與大腦之間的通訊途徑。

多種直接（如迷走神經）和間接（如短鏈脂肪酸、細胞因子和關鍵的膳食氨基酸，如色氨酸、酪氨酸和組氨酸）途徑，通過腸道微生物群可以調節腸-腦軸。

點此處詳細查看腸道微生物群在神經系統疾病中的作用

代謝和養分利用率

也許解釋微生物群對神經發育的調節作用的最簡潔的假設是，微生物群是生長中的大腦必需營養和能量的關鍵來源。當然，眾所周知，微生物群將原本不易消化的食物成分轉化為具有營養或生物價值的產品，營養本身是一種公認的認知結果調節器。

母乳喂養是一種影響微生物群成熟的飲食因素，長期以來一直被認為可以改善認知結果，盡管最近的數據表明，這種影響在很大程度上是由諸如母親智力或教育水平等混雜變量造成的。

另一方面，特定營養素缺乏和總體飲食質量低都與認知發展的長期負面影響有關，并且對易受傷害人群的營養干預已經被證明可以改善兒童期的認知結果。有人認為，這些影響需要從發展中的微生物群的角度來考慮。

為了支持這一論點，最近對荷蘭小學生進行的一項隊列研究發現，學齡前飲食與代謝表型之間關系的強度取決于微生物群的組成。

兒童營養不良延緩了微生物的成熟，從營養不良的兒童身上移植到嚙齒動物或豬身上的糞便菌群表明，這種改變的菌群在與營養不良相關的發育遲緩和代謝問題中起著因果作用。在這兩種動物模型中，通過補充唾液酸化的牛奶低聚糖來解決這些微生物依賴性問題。這些化合物通常存在于母乳中，作為微生物群的益生元，在營養不良兒童的母親母乳中含量較低。

最近的另一項“微生物導向補充食品”試驗發現，與傳統食品治療相比，在動物模型和營養不良兒童中都有很好的效果。

營養物的可利用性、微生物群和代謝發展之間似乎存在著重要的相互作用，通過喂養微生物群，微生物群可以喂養發育中的身體和大腦。

屏障功能

在微生物群和大腦之間，有兩大屏障：胃腸道屏障和血腦屏障（BBB）。這些屏障的通透性與微生物來源的代謝產物和神經遞質在微生物-腸-腦軸之間的傳遞特別相關；膜的滲透性越強，傳遞的信號就越多。這兩個障礙有驚人的相似之處。

關于兩個屏障：

首先，兩者主要功能是防止入侵病原體和毒素。

第二，它們具有一些廣泛的結構相似性，由一個細胞層組成，該細胞層與免疫細胞（尤其是腸屏障的T細胞、大腦的小膠質細胞）一起構成主要的物理屏障，這些細胞可以抵御病原體（盡管也有明顯的結構差異，包括胃腸道粘膜層的存在）。

第三，盡管這些結構邊界以及在這些關鍵界面上分離內外環境的重要性，但這兩個屏障都不是完全不可穿透的。相反，兩者對某些生物和化學元素都有選擇性的滲透性。在健康狀態下，這允許來自胃腸環境的營養物質或信號分子流入血液和/或在大腦和身體之間傳遞。然而，如果這些受到嚴密監管的系統崩潰，屏障通透性的增加會導致各種病理形式的脆弱性。

第四，這兩種障礙在出生后仍在繼續發展，在早期的發展階段被認為是最易受傷害的。

最后，至少在動物模型中，胃腸道和血腦屏障都是由微生物群調節的。微生物群密切地調節胃腸道的發育，無菌動物在腸屏障中表現出深刻的結構和功能改變。這些變化包括緊密連接蛋白和mRNA（claudin-1和clauddin）的表達改變、微絨毛拉長和粘膜層丟失，所有這些都可能導致腸通透性的增加。

微生物群也與BBB的發展有關。無菌動物的血腦屏障通透性顯著增加，從子宮開始一直持續到成年。無菌動物BBB完整性的喪失伴隨著緊密連接蛋白（claudin和claudin-5）表達的減少。成年后，無菌動物的腸道和BBB通透性都可以通過再電離恢復，表明屏障功能和腸道微生物群之間存在著終生的聯系。

之前的文章有詳細介紹血腦屏障如何連接菌群和大腦。

點此處詳細查看腸道菌群和中樞神經系統的關系

免疫系統

越來越多的文獻正在探索“神經免疫軸”作為其自身的雙向網絡或作為微生物-腸-腦軸的一個組成部分。

除了調節屏障功能之外，炎性信號通過多種機制改變神經活動，包括與HPA軸和迷走神經的相互作用以及細胞因子在腦中的直接作用。

細胞因子是由許多不同類型的細胞產生的，包括大腦中的膠質細胞和神經元，也可以在外周分泌后通過血腦屏障進行主動轉運。中樞神經系統中的細胞因子水平可以改變各種神經遞質系統的代謝（包括5-羥色胺、多巴胺和谷氨酸）。以這種方式，異常的細胞因子水平可以擾亂許多重要神經回路的功能，包括那些與動機和情緒有關的神經回路。

某些細胞因子還可以作為生長因子和/或激活涉及各種基本細胞功能（生存、遷移、增殖、分化、凋亡）的基因途徑，這些功能在發育過程中特別容易受到破壞。因此，異常細胞因子的產生（例如，孕期母體感染或過敏）是神經發育障礙的危險因素。因此，我們可以得出結論，適當的細胞因子信號和免疫功能對神經發育至關重要。

將神經免疫軸延伸到腸道微生物群中

胃腸道是人體最大的免疫界面，暴露于腸道微生物是訓練免疫系統辨別有害和無害刺激并隨后對這些不同元素產生適當反應的重要環節。無菌動物在先天免疫和適應性免疫方面都表現出深刻的變化，而特定的共生細菌可以調節體外和體內不同類型T細胞的成熟和平衡。

微生物群操作可改變細胞因子的循環和中樞水平以及小膠質細胞發育。此外，人們日益認識到免疫/過敏敏感性與微生物群-腸-腦軸的改變之間的聯系。最后，為了與敏感時期假說保持一致，微生物-免疫相互作用和神經-免疫相互作用似乎也有關鍵的窗口。

下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸

研究微生物群在腦發育中的作用的一項開創性研究集中于下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸應激反應。

研究表明，成年無菌小鼠對束縛應激具有夸張的HPA反應，包括升高的ACTH（促腎上腺皮質激素）和皮質酮水平。這種影響可以通過分別與特定的益生菌或病原菌定殖而減弱或加劇。健康小鼠通過糞便微生物群轉移的再吸收也減弱了HPA應激反應。

根據敏感周期假設，這種策略僅在6周齡時才有效。在發育過程中所經歷的壓力方面，微生物群在母體分離模型中已被證實介導了早期生活應激的影響。在這些行為方面，無菌小鼠不受母體分離的影響。用特定細菌（鼠李糖乳桿菌和瑞士乳桿菌）治療也能有效地逆轉母體分離應激對發育過程中糖皮質激素產生的影響，無論是在基礎條件下還是在急性應激下。

迷走神經

迷走神經被認為是微生物群信號到達大腦的最直接途徑。

胃腸道迷走神經傳入的信號到達終紋核，終紋核通過投射到其他腦區（包括許多與行為相關的區域，如下丘腦、杏仁核、腹側被蓋區）充當“中繼站”。

迷走神經損傷將阻止某些益生菌的行為影響。最近的研究表明，在一個孤獨癥基因小鼠模型中，斷奶時的迷走神經切斷阻止了益生菌治療對社會行為的拯救。

臨 床 意 義

上述跡象表明，在早期發育過程中，微生物-腸-腦軸的敏感性，對宿主健康具有長期影響，對各種臨床狀況都有影響。在這里將關注神經發育障礙。

微生物群與神經發育障礙

在自閉癥譜系障礙（ASD）的研究中發現了微生物群在任何神經發育障礙中作用的最具體證據。有很大一部分患有自閉癥的人報告患有共同的胃腸道問題。

一些觀察研究報告了自閉癥兒童和神經型對照組之間的微生物群差異。新的實驗研究證實了ASD癥狀和微生物群之間更具因果關系，盡管所有的研究都是小規模的，因此在解釋時必須謹慎。

將少量自閉癥患者的糞便微生物群移植到無菌小鼠體內，導致自閉癥癥狀各方面的相似。三項開放標簽的試點研究已經證明，從健康供者體內移植抗生素、益生菌或糞便微生物菌群，作為減輕ASD癥狀嚴重程度的策略，具有良好的效果。

另外三項研究使用雙盲、安慰劑對照設計來評估不同的微生物群干預措施。對3至16歲患有自閉癥的兒童進行為期12周的益生菌治療的初步試驗受到了高輟學率的困擾，但仍表明該治療對腸功能和行為癥狀也有一定的益處。

在飲食干預中觀察到胃腸道和行為癥狀的類似益處，該干預評估排除性飲食是否有益生菌的補充作用。

飲食和益生元都導致了與糞便代謝物含量相關的微生物群組成的改變。有趣的是，只在接受排除飲食和益生元的組中觀察到行為變化，而胃腸道癥狀的變化是由排除飲食驅動的。最后，對出生后6個月補充益生菌的初步試驗（N=75）發現，治療具有預防作用，可降低13歲時患自閉癥的風險。

除了降低患自閉癥的風險外，產后益生菌治療（鼠李糖乳桿菌GG）還降低了患多動癥的風險。長期以來，飲食一直被認為是導致多動癥癥狀的一個因素，而青春期的西式飲食（富含加工過的肉類、精制谷物、脂肪和糖）與多動癥癥狀有關。許多飲食干預措施已在多動癥中試用，取得了不同程度的成功，最有效的是排除人工食物染料的消除飲食。

之前的文章有詳細介紹腸道微生物群和飲食模式之間的關系。

點此處詳細查看飲食、腸道菌群與健康

更直接的微生物群研究表明，與年齡匹配的健康對照組相比，患有多動癥的個體具有不同的微生物群特征。使用假設驅動的方法，確定沿多巴胺途徑的微生物群預測功能的變化與基于獎勵的任務期間的活動相關。這些發現表明，值得進一步評估多動癥的微生物群、飲食和癥狀學之間的聯系，特別是在兒童期。

微生物群與精神分裂癥之間較復雜

最后，關于微生物群在精神分裂癥中的作用有很多猜測。這種關系尤其難以理清，因為抗精神病藥物的使用幾乎無處不在，眾所周知，它們會改變微生物群。盡管如此，一些研究已經發現精神分裂癥患者口腔和糞便微生物群的差異，包括與癥狀嚴重程度相關的特定分類群。將患者的糞便菌群移植到無菌小鼠體內，可引起小鼠的過度活躍和夸大的驚嚇反應以及海馬谷氨酸能功能的改變，但未改變社會行為或前脈沖抑制。在人類中，益生菌干預至今還沒有顯示出對這種復雜的神經發育障礙的癥狀嚴重性有任何影響。

從動物到人類研究的過渡

目前的研究還沒有達到可以在臨床環境中推薦使用基于微生物群的藥物或診斷的階段，缺乏對人類特別是兒童的研究。如上所述，證據表明微生物群與神經認知和心理發展之間存在聯系，但除少數例外。

對這樣一個包含多個器官的復雜全身系統的研究本身就提出了許多挑戰。

首先，交互的復雜性要求每個系統中的專家之間的協作。需要胃腸病學家、兒童心理學家/精神病醫生、微生物學家和生物信息學家的投入，設計實驗并確保正確分析數據。

第二，這個多系統問題使每個系統內的物種差異復雜化，這就給動物模型結果的翻譯增加了障礙。在跨物種的微生物-腸-腦軸的每一個組成部分上也有明顯的差異。在試圖預測模式物種中微生物群的研究將如何轉化為人類時，考慮神經發育不同方面的特定發展軌跡是很重要的。

另一個值得進一步關注的因素是性別的影響。當然，神經發育障礙的患病率存在明顯的性別差異，自閉癥、多動癥和精神分裂癥在男性中更為常見。有研究表明，與雌性相比，雄性動物的早期微生物群破壞的影響更為顯著。

在男孩中，通過飲食干預也顯示出更大的改善。另一方面，男孩的微生物群組成與性格之間的關聯性更強。因此初步發現男性可能更容易受到微生物群操縱對神經發育的影響，這與觀察到的神經發育障礙的性別差異模式一致。

在選擇操作人體內微生物群的方法時，需要更多地考慮益生菌、劑量滴定（尤其是交叉開發）、給藥方法的選擇，和目標人群。

結 語

這一領域已經開始縮小我們在理解允許沿著微生物-腸-腦軸溝通的途徑方面的差距。需要對性別差異、臨床人群和前瞻性縱向隊列進行研究，以評估微生物群對神經心理學和臨床結果的動態貢獻。基于微生物-腸-腦軸的潛在敏感期的證據，著眼于早期發育的研究可能是一種富有成效的方法，用于利用微生物來治療心理或認知問題的潛力。

參考文獻：

Caitlin S. M. Cowan,Timothy G. Dinan,John F. Cryan. "Annual Research Review: Critical windows - the microbiota-gut-brain axis in neurocognitive development".The Journal of Child Psychology and Psychiatry,2019

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