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一、引起藥源性疾病原因

二、引起藥源性疾病的因素

引起藥源性疾病原因

1．不合理用藥：

①不了解患者的用藥史，如藥物過敏史、遺傳缺陷、家族史，隨意給患者用藥，可引起變態反應或其他不良反應；②聯合用藥時，忽視藥物間的相互作用；③不注意患者原有疾病及機體重要臟器的病理基礎，給予對重要臟器有損害的藥物，加劇原有疾病的惡變，造成藥源性疾病；④無明確治療目的的用藥，不了解藥物的藥理特點，即藥效學和藥動學規律，造成不應有的藥物反應；⑤患者未經醫師許可擅自用藥，加大劑量或和多種藥物同時應用；⑥用藥時間過長，劑量偏大，因藥物蓄積致藥物中毒；⑦對老年患者、體弱患者或幼兒未作適當的劑量調整致藥物過量或中毒；⑧用藥方法和劑量選擇不當，引起過敏反應（如青霉素外用，大劑量氨芐西林靜脈滴注）；⑨由于經濟利益驅使，處方者用藥面較少或過雜，未能考慮用藥者利益。

2．機體易感因素

(1)乙酰化代謝異常：許多藥物在肝臟代謝過程中，第二相反應必須經過乙酰化作用。此外，體內進行乙酰化代謝尚有兩種快速型（又分快速型和中間型）和緩慢型。緩慢型乙酰化代謝異常易發生藥物慢性蓄積中毒反應。

(2)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（g-6-pd）缺陷：g-6-pd有許多不同亞型，其缺陷有廣泛的種族分布，但以黑人和地中海地區的人群較為常見。我國缺乏g-6-pd人群的分布很廣。當有此種缺陷者應用氧化性藥物后，極易引起藥源性氧化性溶血性貧血。

(3)紅細胞生化異常：患者對氧化劑藥物特別敏感，易引起高鐵血紅蛋白血癥。

此外，有異常遺傳素質者，即使接受治療劑量的雙香豆素抗凝藥，也可發生明顯的抗凝作用延長；口服避孕藥在少數人身上可引起靜脈血栓，a型血型的發生率高于o型的人。

(4)性別：不同性別其藥源性疾病發生情況不同。過敏反應發生率女性為男性的2倍，特異質性（包括變態反應性）藥物肝毒性也較多見于女性。藥源性紅斑狼瘡，女性較男性更易發生。咪唑類驅蟲藥引起的腦炎，女性比男性高9倍。

(5)年齡：不同年齡人群藥源性疾病的發生率不同。兒童，特別是幼兒，如新生兒、嬰幼兒的腎血量僅為成人的20%~40%，腎小球濾過率及腎小管分泌能力較低，藥物清除較慢，因藥物代謝和消除功能發育不足，易引起中毒，如新生兒服氯霉素后因其葡萄糖醛酸結合力低下，對藥物缺乏解毒能力，可致“灰嬰綜合征”，使用氨基糖苷類抗生素更易發生耳、腎中毒反應。兩歲以下的幼兒由于血腦屏障不完善，對嗎啡也特別敏感。

引起藥源性疾病的因素

（一）患者的因素

1.年齡因素

嬰幼兒肝、腎功能較差，藥物代謝酶活性不足、腎的濾過及分泌功能較低，影響藥物的代謝消除，加以嬰幼兒的血漿蛋白結合藥物的能力低，其血漿游離藥品濃度較高，容易發生藥源性疾病。例如，新生兒的灰嬰綜合征是由于新生兒肝酶發育不全，腎臟排泄功能較弱，氯霉素在體內蓄積所致。

老年人容易發生藥源性疾病是由于肝、腎功能降低導致藥物的代謝清除率降低，使藥物的半衰期延長；老年人的血漿蛋白如降低25%，即可影響藥物與血漿蛋白的結合，使血漿游離型藥物增多。再加上老年人用藥品種多，用藥的時間長，所以老年人容易發生藥源性疾病。如老年人應用普萘洛爾，因肝功能減退和血漿蛋白含量降低，可誘發頭痛、眩暈、低血壓等不良反應。

2.性別因素

女性的生理因素與男性不同，婦女在月經期或妊娠期，對瀉藥和刺激性強的藥物敏感，有引起月經過多、流產或早產的危險。另外，婦女服用的口服避孕藥，對其他藥物代謝有時有顯著影響，特別是抗精神失常藥，如口服避孕藥可使阿米替林的清除率下降、半衰期延長。藥物的吸收、代謝受月經期的影響，常規劑量的避孕藥和地西泮，在月經期服用則藥理效應更強。

3.遺傳因素

藥源性疾病個體間的顯著差異，可能與遺傳因素有關。例如，異煙肼的代謝酶N-乙酰轉移酶，個體間差異很大。慢乙酰化者服用后，異煙肼的半衰期為2～4.5h，血漿濃度為5pg／ml；快乙酰化者服用后，則分別為45-110min及1pg／ml。慢乙酰化型在黃種人中約占10%一20%，在美國白人及黑人中約占50%。苯妥英鈉由羥化酶代謝，苯妥英鈉在羥化酶正常人群中，其半衰期為30-40h。正常人的日劑量為600mg，而羥化酶缺乏者300mg／d即可引起明顯的神經毒性。假膽堿酯酶有遺傳性缺陷的患者，在用去極化性神經肌肉阻斷劑琥珀膽堿時不能及時分解琥珀膽堿，機體產生長時間的肌肉松弛，可產生用藥后呼吸暫停，甚至達數小時。

近年來，人類基因研究進展迅速，由于人類個體間基因存在變異，所以藥源性疾病的個體差異可以從遺傳學得到解釋。

4.基礎疾病因素

疾病既可以改變藥物的藥效學也能影響藥物的藥代動力學。慢性肝病、腎病患者，由于藥物的代謝和清除率降低，血藥濃度增高、半衰期延長，容易出現藥源性疾病。腎病患者由于清除減慢，服用呋喃妥因，血藥濃度升高，可引起周圍神經炎。肝病患者由于肝功能減退，可使主要通過肝臟代謝的藥物血藥濃度升高，引起藥源性疾病。例如，肝硬化患者使用利多卡因，可引起嚴重中樞神經系統疾病。

5.過敏反應

過敏反應是一種抗原抗體的免疫反應，與藥品的藥理作用無關。過敏體質患者使用常規劑量或極小量的藥品，就能出現劇烈的免疫反應。使細胞釋放組胺、5-羥色胺、緩激肽、慢反應物等介質。導致一系列呼吸道、心血管系統、皮膚黏膜及胃腸道的過敏反應。藥物過敏反應可以是單一系統反應，也可以是多系統損害，表現為過敏反應癥候群。皮膚和呼吸道反應是臨床上最常見的藥物過敏反應。其嚴重程度不一，可以很輕，也可以致死。抗生素、磺胺、非甾體抗炎藥、抗癲癇藥等許多藥品都可引起過敏反應。

6.不良生活方式

如飲酒、吸煙等不良習慣，可能對藥源性疾病有影響。例如，飲酒可加速某些藥物的代謝轉化，使其療效降低。少量飲酒可使消化道血管擴張增加藥物的吸收，而導致不良反應。此外飲酒可致肝功能損害，影響藥物的代謝，使許多藥物的不良反應增加。再如，口服避孕藥或絕經期后激素替代療法所致的心肌梗死，在吸煙的婦女中發生的危險性加大。

（二）藥物因素

1.與藥理作用有關的因素

（1）藥品的副作用是指適應證之外的、與治療目的無關的其他藥理作用所致的疾病。例如，麻黃堿用于治療哮喘時，可引起興奮作用。阿托品治療胃痛時引起口干、散瞳、便秘等副作用。

（2）藥物本身作用例如：①細胞毒性抗腫瘤藥，能干擾腫瘤細胞，也能影響正常組織；②降糖藥引起的低血糖；③抗高血壓藥引起的低血壓。

（3）藥品的毒性反應是指藥品引起的機體生理、生化功能異常或組織結構病理變化。藥品的毒性作用一般是藥理作用的延伸，能影響一個系統或多個系統（神經、消化、心血管：泌尿、血液及皮膚等系統）。如氨基糖苷類抗生素（鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素）可致第八對顱神經損傷，使聽力減退或造成永久性耳聾。這種藥源性疾病受患者的個體差異、病理狀態或合并用藥的影響。

（4）藥品的繼發反應是指藥品的間接反應。如服用異煙肼治療結核病，可引起維生素B6缺乏，造成周圍神經病及貧血。長期使用廣譜抗生素，可改變腸道的菌群關系，造成菌群失調、導致的二重感染；噻嗪類利尿藥引起的低血鉀，使患者不耐受強心苷地高辛。服用減肥藥奧利司他引起的脂溶性維生素的缺乏。

（5）藥品的后遺效應是指停藥后，藥品的殘留生物效應。后遺效應有的較短，如第一天晚間服用安眠藥后，第二天起床后的宿醉狀；有的較長，如腎上腺皮質激素的長期使用后，患者的腎上腺皮質功能一時不能恢復，停藥后遇應激情況，仍然需要繼續使用。

（6）藥品的致癌作用是指用藥導致的癌癥。致癌作用潛伏期長，往往有數年至數十年，且和藥品的劑量及使用時間有關。腫瘤化療藥多有引起癌癥的潛力，其中以藥物相關性白血病最常見。該病潛伏期長，一旦發作，生存期短。

（7）藥品的致畸作用是指藥品引起胚胎或胎兒的發育障礙，包括死亡、畸形、發育遲緩及功能異常等。器官發生期（受精后的3周到3個月）是藥物致畸的敏感期。如沙利度胺（反應停）事件，曾引起近萬例畸胎。異維A酸對育齡婦女有嚴重的致畸作用。

（8）藥品的致突變作用是指藥物引起的遺傳性損傷（點突變到染色體畸變）。如1968年曾有人報道，17例接受不同抗精神藥品治療的患者，染色體損傷水平升高。其中尤以用氯丙嗪、奮乃靜、麥角二乙胺為甚。再如抗腫瘤藥環磷酰胺、白消安、環己亞硝脲等引起正常細胞的染色體損傷。

2.藥物相互作用因素

（1）藥物配伍變化 兩種或兩種以上的注射劑混合時，可發生某些物理或化學反應而產生沉淀。值得注意的是，有時沉淀不明顯，導致嚴重ADR發生。

溶解度小的藥物在生產注射液時需使用增溶劑，如氫化可的松注射液用50%乙醇做溶劑，當與其他注射劑混合時，由于乙醇被稀釋，氫化可的松可析出不易察覺的沉淀，引起不良反應。

（2）藥動學的相互作用

①影響吸收兩種藥品同時使用，如果其中一種藥能影響胃排空，就可能影響第二種藥抵達腸道的時間，延緩或加速第二種藥品的吸收。

②影響分布不同藥物與血漿蛋白的結合力不同。當兩種藥物合用時，結合力強的藥物可把結合力弱的藥物置換出來，使游離型藥物的比例增高，引起不良反應。如氟西汀和華法林或洋地黃毒苷同服，氟西汀與血漿蛋白的結合力強，可取代與血漿蛋白結合的華法林或洋地黃毒苷，使華法林或洋地黃毒苷的游離血漿濃度升高，超出安全范圍引起藥源性疾病0③影響代謝兩種藥品聯合使用，如果一種藥抑制第二種藥的代謝酶，則會造成第二種藥積累， 藥效增強，可能導致藥源性疾病發生。反之，如果一種藥誘導第二種藥的代謝酶，則會造成第二種藥的血藥濃度降低，療效減弱。

④影響排泄許多藥物由腎小管以主動轉運方式排泌入原尿液中。有些藥物具有競爭排泌作用，占據排泌通道，阻礙其他藥物的正常排泄。

（3）藥效學的相互作用

①改變組織或受體的敏感性一種藥物可改變組織或受體對另一種藥物的敏感性。例如，排鉀利尿藥可降低血鉀濃度，增加心臟對強心苷的敏感性，兩種藥合用容易發生心律失常。長期服用胍乙啶，使腎上腺素受體的敏感性增強，故長期服用胍乙啶的患者，按推薦劑量使用腎上腺素或去甲腎上腺素時，它們的升壓作用加強。

②對受體以外部位的影響這種相互作用與受體無關。如麻醉性鎮痛藥、乙醇、抗組胺藥、抗抑郁藥、抗驚厥藥可加強催眠藥的作用。

3.藥物制劑因素

（1）藥品賦形劑、溶劑、穩定劑或染色劑等因素 例如：①膠囊中色素常可引起固定性藥疹②美國生產消毒藥聚維酮碘，由于配制用水污染了假單胞菌，而引發了藥源性疾病；（ 2006年我國發生的“亮菌甲素”事件是由于用二甘醇代替丙二醇造成的。

（2）藥物副產物、分解產物所致的藥源性疾病例如：①阿司匹林中的副產物，乙酰水楊酰水楊酸和乙酰水楊酸酐能引起哮喘、慢性蕁麻疹等藥源性疾病，據報道其發生率約為4%。②阿司匹林的規格標準中，游離水楊酸的限度為0.05%，但由于運輸、儲藏的原因，游離水楊酸的含量可達0.97%；使用這種分解產物高的阿司匹林，能夠引起腹痛。③散瞳藥和縮瞳藥，常會引起慢性濾泡性結膜炎，其原因為配制眼藥過程中pH值的改變影響了該藥的穩定性，產生分解產物直接刺激組織，逐漸形成慢性結膜炎。阿托品和毛果蕓香堿分解產物都有刺激性。④從靜脈注射用高純度蔗糖及甜菜糖中，都可分離出多糖類化合物，其含量為10～100μg／g，輸注此種原料藥制成的轉化糖溶液，偶然可觀察到的過敏樣反應可能與此物有關。

（3）污染物、異物所致的藥源性疾病 由于污染物引起的藥源性疾病以生化制品及生物制品較多，如：①血液制品引起的艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。據報道，丙型肝炎病毒的傳播的主要途徑為血液傳播，包括輸血、使用血液制品、靜脈吸毒及血液透析等。②輸液中顆粒物引起的藥源性疾病主要有肺部異物肉芽腫。

4.藥物的使用

除上述諸多因素外，藥物性損害尚與藥物使用不當有關。用藥劑量過大，療程過長，滴注速度過快，用藥途徑錯誤，配伍不當，重復用藥，忽視用藥注意事項和禁忌證等均可誘發藥物性損害。例如，慶大霉素的神經肌肉阻滯作用與其血藥濃度有關，故中國藥典規定該藥用于肌內注射或靜脈滴注，不得靜脈注射，如果直接靜脈注射則易引起呼吸抑制。