一項對阿爾茨海默病的新研究表明 ， 其根本原因與腦細胞中脂肪滴的積聚有關(guān) 。 這為該疾病的治療發(fā)展開辟了一條新途徑 。 研究第一作者、美國賓夕法尼亞大學Michael Haney說 ， 針對這些脂肪滴的治療可能比目前針對蛋白質(zhì)的藥物策略更有效 。 相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于3月13日《自然》 。

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阿爾茨海默病最常見的解釋是由神經(jīng)細胞之間β-淀粉樣蛋白的積累引起的 。 另一種懷疑是儲存在神經(jīng)細胞內(nèi)的tau蛋白質(zhì)形成的纏結(jié) 。
關(guān)于哪一種蛋白質(zhì)是“罪魁禍首”的爭論已經(jīng)持續(xù)了幾十年 。 β-淀粉樣蛋白的假說目前處于領先地位 ， 因為一些消除該蛋白的抗體治療最近在減緩阿爾茨海默病患者的記憶喪失方面顯示了適度效果 。
但Haney說 ， 這種爭論忽略了一個事實 ， 即脂肪滴在大腦中的影響 。 20世紀初 ， 德國醫(yī)生Alois Alzheimer首次描述了這種疾病 ， 當時他注意到阿爾茨海默病患者的大腦中存在淀粉樣斑塊、tau蛋白纏結(jié)和脂肪滴 。 但幾十年來 ， 脂肪大多被忽視了 。
在最新的研究中 ， Haney正在調(diào)查阿爾茨海默病最大的遺傳風險因素:一種名為APOE的基因 ， 其編碼的蛋白質(zhì)可以幫助脂肪進出細胞 。 人體內(nèi)存在APOE基因的不同變體 ， 分別是APOE2、3和4 。 其中 ， APOE2的致病風險最小 ， 而APOE4的致病風險最大 。
Haney團隊使用了單細胞RNA測序技術(shù) ， 以確定哪些蛋白質(zhì)是在單個細胞中產(chǎn)生的 。 他們檢測了死于阿爾茨海默病的人的組織樣本 ， 結(jié)果發(fā)現(xiàn) ， 攜帶APOE4基因變體的人的大腦中免疫細胞某種酶的水平更高 ， 這種酶的作用是增加這些細胞中的脂肪滴 。
在進一步的實驗中 ， 研究人員在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)了這種被稱為小膠質(zhì)細胞的大腦免疫細胞 ， 使用的細胞來自攜帶APOE4或APOE3變異的活體細胞 。 將淀粉樣蛋白注入細胞會使它們積累脂肪 ， 尤其是攜帶APOE4基因變體的細胞 。
研究團隊得出結(jié)論 ， 在阿爾茨海默病中 ， 淀粉樣蛋白的積累引發(fā)了脂肪的積累 ， 這會導致神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白的積累 ， 從而導致細胞死亡 ， 引起記憶喪失和思維混亂的癥狀 。
Haney說 ， 先前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些增加阿爾茨海默病風險的基因 ， 但與APOE4相比影響程度較低 ， 該基因往往與脂肪代謝或免疫系統(tǒng)有關(guān) ， 這進一步支持了他們的假設 。
未參與該研究的英國伯明翰阿斯頓大學Irundika Dias說 ， 之前的研究表明 ， 其他類型腦細胞的脂肪代謝也可能起作用 。 所有這些發(fā)現(xiàn)的共同點都與脂質(zhì)代謝有關(guān) 。
與此同時 ， 另一項研究表明 ， 超過3/4的阿爾茨海默病病例與有害的APOE基因變異有關(guān) 。 倫敦大學學院Dylan Williams團隊研究記錄了人們攜帶的APOE變體 ， 并追蹤了他們的健康記錄 。 他們發(fā)現(xiàn) ， 攜帶一份或兩份其他基因變體的人患阿爾茨海默病的可能性幾乎是攜帶兩份APOE2基因變體的四倍 。
Williams說 ， 這意味著如果能夠干預這一分子途徑 ， 可以改善大約75%阿爾茨海默病患者的情況 。 “
【腦癡呆病因找到了，可能由腦細胞脂肪堆積引起】相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07185-7