導(dǎo)讀“你認(rèn)識(shí)自己嗎？”這個(gè)問題，聽起來有點(diǎn)傻吧，照照鏡子，誰都能認(rèn)得這張?jiān)偈煜げ贿^的臉，但更深層次呢？你認(rèn)識(shí)自己嗎？當(dāng)然，我們不是一個(gè)都市雞湯號(hào)，我們暫不討論心....

“你認(rèn)識(shí)自己嗎？”

這個(gè)問題，聽起來有點(diǎn)傻吧，照照鏡子，誰都能認(rèn)得這張?jiān)偈煜げ贿^的臉，但更深層次呢？你認(rèn)識(shí)自己嗎？

當(dāng)然，我們不是一個(gè)都市雞湯號(hào)，我們暫不討論心靈的健康與自我價(jià)值的實(shí)現(xiàn)……今天，我們要探索的自我，不是一個(gè)65kg的自我，或一個(gè)165cm、178cm的自我，而是一個(gè)枯燥但神秘、容量3個(gè)G的“自我”。

前些年，有一家叫做23 and me的公司在國外特別火，只要將你的一口唾沫和99美元寄給這家公司，你就能知道自己祖先的起源：純正的漢族？五代以上有蒙古先人？奇妙的0.1%歐洲血統(tǒng)？……

不過，這種檢測(cè)更多是為了有趣，真正“有關(guān)23”的檢測(cè)可比這要復(fù)雜得多得多得多，接下來，就讓我們一起來燒燒腦，了解一下基因檢測(cè)的進(jìn)階版：

全外顯子組測(cè)序

全外顯子組測(cè)序，是什么？

我們知道，正常人有23對(duì)（46條）染色體，一半來自父親，一半來自母親。而基因就是這些染色體上的一段序列。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，全部人類基因組約有39000多個(gè)基因，大小約為3個(gè)G。

基因由外顯子和內(nèi)含子組成。外顯子和內(nèi)含子是由A、T、C、G4種堿基組成的DNA序列。外顯子部分的序列主要參與蛋白質(zhì)的編碼，而蛋白質(zhì)是執(zhí)行生理功能的重要分子。因此，外顯子序列的突變參與疾病的可能性更大，也具有重要意義。

全外顯子組測(cè)序就是選擇性地捕獲并檢測(cè)了外顯子部分的序列。測(cè)序獲得的原始?jí)A基序列并不能直接與疾病掛鉤。這些枯燥繁復(fù)的ATCG需要通過后期一系列的生物信息學(xué)分析、比對(duì)、注釋，才能成為一份“全外”報(bào)告，整個(gè)過程需要耗費(fèi)很長的時(shí)間。

在浙二神經(jīng)內(nèi)科，為了進(jìn)一步明確診斷，不少患者會(huì)被醫(yī)生建議進(jìn)行基因檢測(cè)。當(dāng)拿到檢測(cè)結(jié)果的時(shí)候，大家常常會(huì)困惑報(bào)告看不懂，不知從何下手。那么，我們就從一份真實(shí)報(bào)告著手，好好看看這份“揭露真我”的報(bào)告，究竟講了什么？

樣本與檢測(cè)信息

這部分比較簡單，主要記錄了檢測(cè)對(duì)象的基本信息。并告訴我們檢測(cè)的項(xiàng)目和方法（全外顯子組測(cè)序）。患者收到報(bào)告后可以核對(duì)信息是否正確。

主要檢測(cè)結(jié)果

敲黑板，這部分很重要！全外顯子組共檢測(cè)人類的25000多個(gè)基因。在和標(biāo)準(zhǔn)基因組序列比對(duì)后，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)每個(gè)人都攜帶了成千上萬的變異。

但并不是只要有變異就是有害的，也不是所有的變異都和疾病有關(guān)。這里的檢測(cè)結(jié)果是遺傳分析人員經(jīng)過大量篩選分析后，挑選出來和患者的臨床表現(xiàn)較為相關(guān)的幾個(gè)基因。還需要強(qiáng)調(diào)的是，判定一個(gè)變異的致病性需要臨床醫(yī)生結(jié)合患者的表現(xiàn)具體分析，列在這里的基因并不一定就是致病基因，采集家屬的血樣進(jìn)行檢測(cè)，作為分析的對(duì)照也很重要。

01

基因 / 轉(zhuǎn)錄本

基因：即基因的名字，如“SCN1A”

轉(zhuǎn)錄本：在這個(gè)報(bào)告里，是“NM_006920.4”。轉(zhuǎn)錄本是比較專業(yè)的名詞，通俗地說，DNA產(chǎn)生mRNA（信使RNA），然后在合成蛋白質(zhì)時(shí)，mRNA就是合成的模板，通過它來翻譯出蛋白質(zhì)。轉(zhuǎn)錄本就是一個(gè)mRNA的“身份證”。根據(jù)這個(gè)編號(hào)，專業(yè)人員就能知道對(duì)應(yīng)的是哪個(gè)mRNA。

基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯，感興趣的可以看看哦。

02

“基因亞區(qū)”和“突變信息”

主要為了說明突變的具體位置。具體的就交給專業(yè)人員看吧。

03

“突變類型”和“遺傳方式”

隱性遺傳？顯性遺傳？雜合突變？……

這些名詞是不是“好像有聽過，但并不記得是什么意思？"那接下來，就是高中生物的補(bǔ)習(xí)時(shí)間：

常染色體隱性遺傳（AR）：致病基因位于常染色體上，基因性狀為隱性，需要兩條染色體均發(fā)生突變才會(huì)致病。

常染色體顯性遺傳（AD）：致病基因在常染色體上，基因性狀為顯性，只需要1條染色體上攜帶突變就會(huì)致病。

04

致病性分類

致病性分類是根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組組學(xué)學(xué)院制定的指南來分級(jí)的。共有5個(gè)等級(jí)：

致病的（pathogenic）

可能致病的（likely pathogenic）

臨床意義未明確的（VUS）

可能良性的（likely benign）

良性的（benign）

對(duì)變異進(jìn)行致病等級(jí)的劃分可以幫助醫(yī)生和患者了解這個(gè)變異與疾病是否相關(guān)。

在報(bào)告中，前三類較為常見，如果看到致病的，或者可能致病的，那很有可能是找到了致病基因，但仍需有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生進(jìn)一步評(píng)估。這個(gè)等級(jí)的劃分是軟件根據(jù)指南自動(dòng)打分給出的結(jié)果，是可以變化的。如果后續(xù)增加新的證據(jù)，如通過家屬血液樣本檢測(cè)給出的證據(jù)，突變的致病等級(jí)就需要臨床醫(yī)生根據(jù)指南再評(píng)估。

05

疾病 / 表型

即對(duì)應(yīng)的基因會(huì)導(dǎo)致的疾病名稱，該疾病具體的臨床表現(xiàn)在“結(jié)果說明”欄目可以看到。

06

RS號(hào)

RS號(hào)：這是科學(xué)家給已發(fā)現(xiàn)的單核苷酸變異（SNP）的一個(gè)身份標(biāo)識(shí)。遺傳分析人員可以通過RS號(hào)在數(shù)據(jù)庫里查詢關(guān)于該變異的更多信息。

文獻(xiàn)：可以提示是否已有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道該突變位點(diǎn)。

結(jié)果說明

這一部分是對(duì)“主要檢測(cè)結(jié)果”的進(jìn)一步說明，如突變位點(diǎn)的人群頻率信息。

1000Genoms數(shù)據(jù)庫、ExAC數(shù)據(jù)庫、gnomAD數(shù)據(jù)庫都是常用的人群數(shù)據(jù)庫，如果突變位點(diǎn)在人群中的頻率高于5%，則可作為良性變異的獨(dú)立證據(jù)。反之，在人群中突變頻率越低則有害的可能性越大。

SIFT軟件、Polyphen-2軟件、MutationTaster軟件等錯(cuò)義突變軟件，可根據(jù)錯(cuò)義突變影響蛋白的結(jié)構(gòu)、保守性等預(yù)測(cè)突變位點(diǎn)對(duì)蛋白功能的破壞作用。軟件的預(yù)測(cè)可以作為分析突變致病性的支持證據(jù)。Damaging意為有害的。對(duì)于基因所對(duì)應(yīng)的疾病，這部分也有較為詳細(xì)的描述。

附錄一：檢測(cè)基因列表

這里密密麻麻的，列的是本次全外檢測(cè)的基因。

附錄二：測(cè)序數(shù)據(jù)質(zhì)控

這部分用以說明本次測(cè)序的質(zhì)量。目標(biāo)區(qū)域覆蓋度能達(dá)到99%以上是測(cè)序質(zhì)量合格的一個(gè)指標(biāo)。

附錄三：一代測(cè)序驗(yàn)證

全外顯子組測(cè)序是二代測(cè)序，測(cè)序準(zhǔn)確性較高，假陽性率大約為0.01%。為了保證結(jié)果的可靠性，我們會(huì)對(duì)懷疑的突變進(jìn)行sanger測(cè)序，以驗(yàn)證突變的真實(shí)性。

全外顯子組測(cè)序的局限性

任何檢測(cè)方法都有自身的優(yōu)勢(shì)和局限性，全外顯子測(cè)序也不例外。

常常有患者問：做了全外顯子檢測(cè)是不是把和遺傳相關(guān)的病因都查了？

全外顯子組測(cè)序確實(shí)相對(duì)全面，囊括了非常多的基因，主要篩查的是基因的點(diǎn)突變和小的插入缺失突變。但由于遺傳突變的復(fù)雜性，也難免有漏網(wǎng)之魚，如大片段的缺失重復(fù)，動(dòng)態(tài)突變等等。這些需要臨床醫(yī)生結(jié)合患者的病情，在有需要的情況下，運(yùn)用其他的檢測(cè)手段來發(fā)現(xiàn)。

數(shù)據(jù)分析

這部分給出了獲得原始測(cè)序數(shù)據(jù)以后，數(shù)據(jù)分析的流程。內(nèi)容比較專業(yè)，感興趣的朋友可以自己了解。

文獻(xiàn)

如果發(fā)現(xiàn)的突變已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，則會(huì)在下面列出相關(guān)文獻(xiàn)。但文獻(xiàn)更新較快，可能存在已有文獻(xiàn)報(bào)道但尚未寫入報(bào)告的情況。

怎么樣，看到這里，你對(duì)基因報(bào)告是不是有更多了解了？讀讀浙二公眾號(hào)，是不是又找回了當(dāng)年學(xué)習(xí)的感覺？每天看一篇，學(xué)霸小明星就是你哦！

《醫(yī)生教你讀報(bào)告》系列

第一期：醫(yī)生，這報(bào)告單上的一串英文啥意思？是說我得癌了嗎？？！

看完這個(gè)系列，沒準(zhǔn)你也能當(dāng)個(gè)“家庭醫(yī)生”了呢！

吳志英

浙大二院副院長，神經(jīng)病學(xué)研究中心主任，神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。國家杰出青年基金獲得者，新世紀(jì)百千萬人才工程國家級(jí)人選，國務(wù)院政府特殊津貼專家。長期從事神經(jīng)內(nèi)科的臨床、教學(xué)和科研工作，擅長神經(jīng)遺傳病和運(yùn)動(dòng)障礙病等罕見病的診治，并采用遺傳和分子技術(shù)尋找疾病的致病基因，研究其發(fā)病機(jī)制并優(yōu)化治療方案。

門診時(shí)間：周二上午（國際醫(yī)學(xué)中心），周五上午（解放路院區(qū)名醫(yī)館）

（原標(biāo)題《你多大呢？28？35？還是47？今天我們要討論的你，卻永遠(yuǎn)是3個(gè)G那么大……》。編輯王蓉蓉）